Un fármaco prometedor para un riesgo cardíaco hereditario fracasa y deja atónitos a los médicos
Por Brenda Goodman, CNN
En el transcurso de los descubrimientos científicos, hay momentos triunfales en los que los investigadores presentan sus hallazgos ante un público absorto que se pone de pie para ovacionarlos. Algo así ocurrió en mayo en una sala de conferencias llena de médicos después de que se supo que un nuevo fármaco, daraxonrasib, casi duplicó el tiempo de supervivencia de los pacientes con cáncer de páncreas.
Y luego está la reacción que el doctor Steven Nissen espera en la conferencia anual de la Asociación Estadounidense del Corazón este sábado, cuando revele los resultados de un amplio estudio que puso a prueba un fármaco experimental destinado a reducir el riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular.
“Voy a tener que soportar el grito ahogado del público”, dijo Nissen, cardiólogo preventivo de la Clínica Cleveland en Ohio.
Muchos de los asistentes a la presentación de Nissen ya sabrán que el fármaco que estudió, pelacarsen, no logró cumplir su principal objetivo: reducir el riesgo de eventos cardiovasculares graves al disminuir en la sangre una grasa pegajosa y recubierta de proteínas llamada lipoproteína (a) o Lp(a).
Pero Nissen sabe que el público aún alberga la esperanza de que el fármaco haya mostrado indicios de éxito en mediciones secundarias; quizá funcionó en personas con afecciones médicas como la diabetes o evitó algunos desenlaces negativos, aunque no todos. Tal vez demasiadas personas abandonaron el ensayo antes de que pudiera alcanzar su objetivo.
“No estuvo cerca de lograrlo. Simplemente no tuvo ningún efecto en los resultados, y no creo que prácticamente nadie esté preparado para oír eso”, dijo Nissen a CNN.
“Esta es la primera vez que alguien ha podido estudiar un fármaco para tratar este trastorno, que afecta a más de 1.000 millones de personas y que, como saben, se esperaba ampliamente que diera resultados positivos, favorables. Quiero decir, se esperaba de manera unánime que fuera favorable. Así que todos se sorprenderán bastante cuando vean los resultados”.
En otras palabras, en vez de ser un éxito rotundo, el fármaco es simplemente un fracaso. Novartis, que ya ha invertido decenas de millones de dólares en el desarrollo del fármaco, ha decidido abandonarlo.
En la ciencia, los grandes fracasos pueden ser tan importantes como los grandes éxitos, y el nuevo estudio plantea interrogantes que podrían obligar a los cardiólogos a reconsiderar el papel de la lipoproteína (a) en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.
Nissen y sus colegas han pasado los últimos siete años probando pelacarsen, que interfiere con la capacidad del organismo para producir Lp(a). Se cree que un exceso de Lp(a) favorece la formación de coágulos en las arterias que rodean el corazón, además de aumentar la inflamación, lo que supone un doble golpe para el riesgo de ataque cardíaco.
Algunas personas heredan la tendencia a producir más Lp(a) que otras, y los estudios han demostrado que quienes tienen los niveles más altos en la sangre presentan entre dos y cuatro veces más probabilidades de sufrir un ataque cardíaco que quienes tienen los niveles más bajos, según la Asociación Estadounidense del Corazón.
“Veo a estos pacientes”, dijo Nissen. “Veo a mujeres jóvenes que sufren un accidente cerebrovascular a los 30 años y cuyo único factor de riesgo es un nivel elevado de lipoproteína (a).
“Es un riesgo puramente genético”.
El estudio dividió aleatoriamente en dos grupos a 8.350 personas que habían sufrido previamente un evento cardiovascular, como un ataque cardíaco o un accidente cerebrovascular, y que tenían niveles elevados de Lp(a): la mitad recibió pelacarsen, mientras que la otra mitad recibió un placebo. Ni los pacientes ni los investigadores del estudio sabían quién recibía el fármaco y quién no. A la mayoría de los pacientes se les hizo seguimiento durante casi cinco años.
Al final del estudio, la principal comparación de los investigadores entre ambos grupos fue un resultado denominado MACE —evento cardiovascular adverso mayor—. Incluía cualquier tipo de muerte relacionada con el corazón, así como ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares no mortales, y si los pacientes habían necesitado un procedimiento urgente para tratar un vaso sanguíneo obstruido, como una cirugía de baipás coronario.
Sin embargo, cuando se revelaron los resultados del estudio, hubo una sorpresa. Aunque los pacientes de alto riesgo que tomaban pelacarsen presentaban niveles de lipoproteína (a) mucho más bajos que al comienzo del estudio, tenían prácticamente el mismo riesgo de morir por una enfermedad cardíaca o de sufrir un evento cardiovascular grave que alguien del grupo placebo. Aproximadamente el 12% de los pacientes de cada grupo del estudio sufrió un evento cardíaco grave durante el transcurso del estudio, independientemente de que recibieran pelacarsen o no.
Los resultados completos del estudio se publicaron el sábado en The New England Journal of Medicine. Aunque los investigadores analizaron los datos de varias maneras diferentes, desglosando los resultados según afecciones médicas subyacentes como la diabetes y examinando el efecto del fármaco sobre distintos tipos de eventos cardiovasculares, prácticamente no hubo ninguna diferencia.
El medicamento hizo exactamente lo que todos esperaban que hiciera: redujo los niveles de Lp(a) en un promedio de alrededor del 77% en los pacientes que lo tomaron. Pero no hubo indicios de que tuviera efecto alguno sobre el riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular, ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares, ni sobre el riesgo de que una persona pudiera necesitar un stent o una cirugía de baipás para tratar un coágulo cerca del corazón.
“Estoy atónita”, dijo la doctora Fatima Rodriguez, jefa de cardiología preventiva de la Universidad de Stanford, quien no participó en la investigación. “No hay ninguna señal”.
La gran pregunta es qué hacer ahora.
Este año, por primera vez, la Asociación Estadounidense del Corazón y el Colegio Estadounidense de Cardiología recomendaron que todos los adultos se sometieran a una prueba de Lp(a) al menos una vez en la vida. Se considera que una sola prueba es suficiente porque los estudios han demostrado que el nivel de una persona se mantiene relativamente estable a lo largo de su vida. Los fabricantes de medicamentos, incluida Novartis, han estado promoviendo activamente la concientización sobre el riesgo de la Lp(a) y la nueva recomendación de realizar pruebas.
Actualmente no existe ningún tratamiento que aborde específicamente el riesgo asociado a niveles altos de Lp(a). Por ese motivo, algunos expertos, como la doctora Karol Watson, cardióloga y profesora de la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA, consideraron que quizá fuera prematuro fomentar las pruebas universales.
Los defensores de las pruebas sostienen que conocer el nivel de Lp(a) de un paciente puede servir para precisar su riesgo de enfermedad cardíaca, dijo Watson.
“Yo digo que eso es una tontería, porque sabemos que hay muchas cosas asociadas al riesgo, como el nivel de homocisteína. Nadie nos dice que lo midamos porque no podemos hacer nada”, añadió Watson, en referencia a un aminoácido que puede dañar los vasos sanguíneos y contribuir a las enfermedades cardíacas si se acumula en la sangre.
Aun así, cuando se publicaron las nuevas recomendaciones sobre las pruebas, se vislumbraban varias terapias prometedoras para reducir la Lp(a). Muchos anticipaban un avance médico cuando el pelacarsen pasó a la fase final de las pruebas clínicas en 2019. Los primeros estudios, incluido el de Nissen, demostraron que podía reducir eficazmente los niveles de Lp(a) entre un 70% y un 80%.
Se esperaba que el fármaco fuera el primero de una nueva oleada de tratamientos.
“Lo que hemos hecho ahora es generar mucha ansiedad entre un gran número de personas y seguimos diciéndoles que no tenemos nada que ofrecerles”, dijo Watson.
En el ámbito científico, el estudio dirigido por Nissen se calificaría como un ensayo negativo o fallido. Pero Rodríguez, de Stanford, considera que esa denominación no es del todo acertada.
“Este es un ensayo muy importante, y a veces los ensayos negativos son incluso más importantes que los positivos”, dijo Rodríguez.
Según Rodríguez, este ensayo se llevó a cabo tan bien y sus resultados son tan claros que harán que los científicos vuelvan al punto de partida para reconsiderar lo que se sabe y lo que no se sabe.
“Puede ayudarnos a plantearnos lo siguiente: de acuerdo, ¿es que simplemente estamos observando el marcador equivocado, que es una posibilidad, o se trata del fármaco equivocado o de la población equivocada?”, añadió. O quizá toda la teoría de que la Lp(a) es un factor determinante del riesgo cardíaco esté equivocada.
Nissen también tiene algunas teorías sobre sus resultados. Dice que los pacientes del ensayo eran de mayor edad, por lo que quizá ya habían superado una etapa de su enfermedad cardíaca en la que reducir la Lp(a) pudiera ofrecer algún beneficio. Todos tenían bien controlado el colesterol LDL o colesterol “malo”. Los estudios han demostrado que reducir drásticamente el colesterol LDL con estatinas puede ayudar a mitigar el riesgo asociado a niveles elevados de Lp(a). Por último, aunque el pelacarsen redujo la Lp(a) en casi un 80%, puede que los niveles tengan que reducirse aún más, entre un 90% y un 95%, para demostrar una disminución del riesgo cardíaco.
Ya hay otros medicamentos más potentes para reducir la Lp(a) en ensayos clínicos, señala. También cree que este tipo de fármacos puede ser más beneficioso si se toma en etapas más tempranas de la enfermedad, antes de que una persona sufra su primer ataque cardíaco o accidente cerebrovascular, lo que se conoce como prevención primaria.
Por ahora, las personas que se someten a una prueba de lipoproteína(a) y presentan un nivel elevado pueden controlar su riesgo abordando todos los demás factores que se sabe que contribuyen al riesgo cardíaco. Nissen afirmó que el ejercicio, la pérdida de peso y, sobre todo, una estatina para reducir al máximo el colesterol LDL deberían formar parte de la atención preventiva de una persona.
El doctor Anurag Mehta, cardiólogo de Emory Healthcare y experto en Lp(a), dice que espera que los resultados del estudio no disuadan a las personas de someterse a la prueba.
“Sí creo que es uno de los indicadores más sólidos del riesgo de enfermedad cardíaca”, afirmó Mehta. Someterse a la prueba, comprender el propio riesgo y conocer las medidas que se pueden tomar para controlar lo que esté a nuestro alcance resulta beneficioso. “Ahí radica su utilidad”.
El camino hacia el progreso científico suele ser accidentado.
La primera estatina, llamada Compactin, que fue descubierta por un bioquímico japonés en la década de 1970, reducía el colesterol, pero tenía tantos problemas de seguridad que nunca llegó a comercializarse.
Las estatinas modernas se encuentran “entre los fármacos más increíbles que hemos tenido para reducir la morbilidad y la mortalidad”, afirmó Nissen. Quizá ocurra lo mismo con los medicamentos para reducir la Lp(a).
“Me caí del caballo. Voy a volver a montarme”, dijo Nissen. Va a terminar otros dos ensayos en curso de medicamentos más nuevos para reducir la Lp(a) y espera obtener mejores resultados la próxima vez. “Esperamos poder ayudar a estos pacientes”.
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